（王卓 邢影）近日，哈医大肿瘤医院乳腺内科二病房主任蔡莉教授的课题组在肺腺癌转移机制领域取得了最新进展，其研究成果论文《A novel EHD1/CD44/Hippo/SP1 positive feedback loop potentiates stemness and metastasis in lung adenocarcinoma》于2022年4月29日被国际高水平期刊Clinical and Translational Medicine收录并已正式发表，该期刊影响因子为11.492。
据世界卫生组织统计，肺癌仍然是全球癌症相关死亡的首要原因。肺癌分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，其中非小细胞肺癌约占所有肺癌类型的85%，这其中肺腺癌（简称LUAD）是非小细胞肺癌的最主要病理类型。
以往的研究表明，转移和复发是导致肺腺癌治疗失败及患者死亡的重要原因。在驱动肺腺癌转移中，肿瘤干细胞（简称CSCs）样特性的增强和上皮间质转化（简称EMT）的异常激活发挥了重要作用，但目前我们对LUAD细胞如何同时调控这两种“联动”的生物学过程却并不十分清楚，蔡莉教授团队便对此展开了研究。
蔡莉教授团队在研究中发现哺乳动物Eps15同源结构域蛋白1（简称EHD1）作为内吞转移相关基因（简称EMGs），以EH区段与CD44蛋白（受体蛋白的一种）的胞内段特异性结合，促进CD44蛋白内吞循环从而增强CD44蛋白的稳定性。上调的CD44抑制Hippo信号通路的激活，导致去磷酸化的YAP异位入核，激活下游靶基因（即调控干性和/或上皮间质转化EMT的基因，OCT4、SOX2、Nanog、CTGF和CYR61）表达，从而EHD1增强CSCs样特性、EMT最终促进肺腺癌细胞的转移。此外，蔡莉教授团队还发现SP1转录因子作为河马（Hippo）信号通路的下游靶点，又是EHD1的转录因子，同时具有促进LUAD转移、CSCs样特性、EMT以及调控CD44和Hippo信号通路的能力，由此课题组揭示EHD1/CD44/Hippo/SP1正反馈环路存在，并且该正反馈环路导致持续的Hippo信号失活，最终促进LUAD的CSCs样特性和转移。
研究结果表明，EHD1作为具有预后意义的EMGs，有潜力成为新型分子标记物。蔡莉教授团队首次发现该基因能促进CD44内吞循环，同时揭示了一种新的促转移调控信号，即EHD1/CD44/Hippo/SP1正反馈环路，最终促进多个转移基因表达。该研究为临床转移性LUAD患者的个体化治疗提供了新的靶点。
EHD1/CD44/Hippo/SP1正反馈环路促进肺腺癌干性、EMT和转移机制图
EHD1通过调控Hippo信号通路增强肺腺癌细胞干性
EHD1与CD44特异性结合，促进CD44内吞循环，增强CD44蛋白稳定性蔡莉教授简介：二级教授，主任医师，博士生导师，现任哈医大附属肿瘤医院乳腺内科二病区主任、内科党总支书记。从事肿瘤内科相关临床、科研及教学工作30年，在日医大内科研修1年，善于肿瘤患者个体化治疗，跻身全国肺癌专家和乳腺癌专家学术影响力前百强，针对抗癌药物敏感性基因的筛选及逆转耐药性机制有深入的研究。科研方面：主持国家级和省级、厅局级课题共16项，其中国家自然科学基金面上项目5项。获得省部级科技成果奖23项，其中省人民政府科学技术二等进步奖2项、省人民政府三等进步奖2项、省高校科学技术成果一等奖1项、省高校科学技术二等奖1项。以通讯作者或第一作者身份发表在《Oncogene》、《Cancer letters》、《JECCR》等杂志发表SCI论文60篇，其中影响因子>10的论文1篇，影响因子>5的论文21篇，影响因子累计254.405。
原文链接：http://doi.org/10.1002/ctm2.836