哈医大四院徐万海课题组在材料学顶级期刊Advanced Materials上发表肾癌化疗增敏方法最新进展文章 在肾癌治疗领域取得新突破
近日，哈尔滨医科大学附属第四医院徐万海教授课题组与国家纳米科学中心王浩研究员课题组合作完成了利用活体原位自组装纳米技术实现肾癌化疗增敏的相关工作，该工作由哈医大四院王子琦博士、侯大勇硕士和国家纳米科学中心安红维博士（共同第一作者）等共同完成，该成果于2019年1月发表在材料学顶级期刊Advanced Materials（影响因子IF = 21.950）上并申请相关发明专利（申请专利号：201811481346.2）。
肾癌对化疗的不敏感性是肾癌治疗所面临的重要实际问题，实现肾癌的化疗增敏对提高肾癌患者生存率、降低死亡率具有重大意义。肿瘤细胞对化疗药物的敏感性主要依赖于肿瘤细胞内药物的有效浓度，而有效药物浓度与细胞自身对药物的摄取与外排密切相关。肾癌的多重耐药标志物P-gp等基因异常表达，能够促进化疗药物的外排，从而降低胞内有效药物浓度，进而发生化疗抵抗。然而，对P-gp的抑制并没有有效增加肾癌患者对化疗药物的敏感性。因此，促进化疗药物的胞内摄取成为了全新的研究热点。活体原位自组装纳米技术是利用外源性分子，在复杂环境下（细胞、组织和活体）对病灶原位构建可控的分子从而对靶部位产生生物学效应的一种策略。在本研究中，研究人员利用活体原位自组装纳米技术，选择生物安全性高、无免疫源性的多肽作为主体分子进行设计和修饰，分别构建出能够特异性靶向肾癌的分子P1-DBCO和具有组装功能的分子P2-N3，并通过调控使两种分子处于亲疏水平衡的稳定单体状态。然而两种分子在接触后可发生特异性化学点击反应，新生成的分子P3打破了原有的亲疏水平衡，促进了自组装行为的发生并形成了具有长效滞留能力的组装体（图1a）。该组装体能够对肿瘤细胞膜进行特异性扰动，从而增加化疗药物在肾癌细胞中的摄取，实现肾癌的化疗增敏（图1b）。研究人员将这种识别（Recognition）→反应（Reaction）→聚集（Aggregation）的级联过程命名为RRA策略。
图1. 分子设计及自组装发生示意图此外，研究人员利用RRA策略这种靶向识别及智能反应的双重特异性，在肾癌细胞表面原位构建出持续扰动细胞膜的多肽组装体，该组装体能够增加肾癌细胞膜对化疗药物阿霉素（Doxorubicin，DOX）的通透性，提高DOX在肾癌细胞中的摄取，使DOX的半数抑制浓度（IC50）降低了3.5倍（图2）。
图2. RRA策略促进了肾癌细胞对DOX的摄取，降低了DOX的IC50。最后，研究人员通过肾癌移植瘤小鼠模型证明了RRA策略在活体的有效性，并将RRA策略与DOX联用治疗肾癌。与单纯DOX治疗相比，RRA策略联合DOX治疗能够将肿瘤抑制率提升3.2倍（图3）。以上研究结果均表明RRA这种活体原位自组装纳米技术能够有效地提升肾癌的化疗敏感性。
图3. 在动物水平验证RRA策略的肾癌化疗增敏作用总结
徐万海课题组长期致力于将分子影像学、纳米医学等学科与泌尿系统疾病相结合，以“基础研究—临床应用—产品转化”模式为指导，开展原创性、探索性、前沿性和系统性的研究工作。本项目的研究成果不仅为生物材料的开发提供了一种全新的思路和方法，而且为化疗不敏感的肿瘤和耐药肿瘤提供了一条化疗增敏的有效途径，也为实现肾癌的精准治疗提供了基础参考，具有广泛的临床转化前景。
该研究得到了国家自然科学基金，黑龙江省科学基金、博士后基金以及哈医大研究生创新科研基金等项目的支持。
论文信息：
Wang Z， An HW， Hou D， et al。 Addressable Peptide Self-Assembly on the Cancer Cell Membrane for Sensitizing Chemotherapy of Renal Cell Carcinoma。 Adv Mater 2019；：e1807175.DOI：10.1002/adma.201807175
